Los fármacos biológicos han revolucionado el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes sistémicas. Desde su aparición a finales de la década de los noventa su uso se ha extendido de manera exponencial y ha contribuido en la mejora radical de la calidad de vida de los pacientes. La mejor forma de comprender su relevancia es el medir su impacto en la economía. Pese a estar destinados a un grupo muy reducido de enfermedades, tres de ellos (etanercept, infliximab y adalimumab) están entre los cinco fármacos más vendidos del mundo y sus ventas conjuntas en 2016 superaron los 32.000 billones de dólares.
A diferencia de los fármacos convencionales que son moléculas pequeñas de síntesis química y generalmente con mecanismos de acción inespecíficos. Los biológicos son grandes proteínas que se generan dentro de células vivas, normalmente de ratón u otras especies diferentes a la humana. Están diseñados para actuar de manera específica sobre otras proteínas relacionadas con la enfermedad ignorando al resto, por esto a veces se les ha llamado balas mágicas.
La contrapartida, es que al tratarse de moléculas muy grandes y que no pertenecen a nuestro organismo el sistema inmune puede reconocerlas como algo extraño y desarrollar anticuerpos contra ellas. Estos anticuerpos se unen a los fármacos biológicos y los eliminan de nuestro cuerpo reduciendo su efecto terapéutico. Para minimizar estos efectos se han desarrollado nuevos biológicos cada vez más parecidos a las proteínas humanas y en consecuencia menos inmunogénicos. Pero aun así, en los pacientes tratados con biológicos durante periodos largos, es frecuente encontrar una reducción en la eficacia del tratamiento relacionada con la presencia de anticuerpos contra el fármaco.
Esto tiene implicaciones en la salud del paciente que puede pasar meses siendo tratado con un fármaco que ya no es útil y sobrecostes para el sistema sanitario. Por eso es imprescindible monitorizar los niveles del fármaco en la sangre de los pacientes. Si estos niveles están por debajo del rango terapéutico se deberán cuantificar los niveles de anticuerpos contra el fármaco. Cuando no hay anticuerpos contra el fármaco todavía es posible aumentar la dosis hasta alcanzar niveles terapéuticos, pero si encontramos anticuerpos contra el fármaco se debe buscar una alternativa como otro biológico. Para Ilustrar esto vamos a tomar como ejemplo la familia de los inhibidores del TNF.
El factor de necrosis tumoral o TNF (según sus siglas en ingles) es una de las principales citoquinas proinflamatorias. Los niveles de esta citoquina están aumentados en los pacientes con enfermedades autoinmunes y además de servir como marcadores de la actividad contribuyen al mecanismo etiopatológico. Así que una molécula capaz de unirla de manera específica y modular su actividad puede bloquear el proceso que inicia los brotes.
Los inhibidores del TNF fueron los primeros fármacos biológicos en ser utilizados para el tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad de Crohn. Actualmente hay cinco inhibidores del TNF aprobados por la FDA y la AEM, pero hay otros muchos en estudios clínicos o preclínicos.
Infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab son todos anticuerpos monoclonales: proteínas sintetizadas en el laboratorio a partir de célula del sistema inmune capaces de producir anticuerpos contra una molécula concreta, en este caso el TNF. Estas células se cultivan y seleccionan hasta formar una población homogénea, una clona.
Infliximab es un anticuerpo quimérico, esto significa que parte de la secuencia de péptidos que lo conforman es humana y otra murina (proveniente del ratón). La presencia de estos fragmentos de proteínas de ratón facilita que el sistema inmune del paciente lo detecte como una proteína extraña y cree anticuerpos contra ella. Estos anticuerpos se unen al fármaco y disminuyen la dosis efectiva y por tanto su efecto.
Tanto adalimumab como golimumab son anticuerpos monoclonales totalmente humanizados, esto permite disminuir su inmunogenidad (el grado de respuesta del sistema inmune frente a ellos) aunque no totalmente. Los anticuerpos están compuestos por dos fracciones, la Fab que es altamente variable y que les permite unirse a diferentes moléculas de manera específica y que es altamente variable, y la Fc que regula la función de la molécula y es igual en todos los anticuerpos.
El certolizumab es un anticuerpo monoclonal en el que la Fc se ha sustituido por una molécula de polietilenglicol, esto reduce su inmunogenicidad y aumenta su vida media (el tiempo que perdura dentro del organismo), pero también limita sus funciones.
La actividad del TNF está regulada por un sistema complejo en el que intervienen varios receptores situados en la superficie celular o de forma soluble. El etanercept es una proteína de fusión, está compuesto por la Fc de un anticuerpo lo que le permite realizar la mayoría de sus funciones y el receptor soluble del TNF. Este receptor es capaz de unir el TNF de la misma manera en que lo haría la Fab de los anticuerpos monoclonales, sin embargo el efecto de cada fármaco puede ser distinto en cada paciente.
No sabemos exactamente lo que nos deparará el futuro. Pero dado que el arsenal terapéutico es cada vez mayor y que las técnicas para monitorizar la actividad de los diferentes fármacos cada vez mas precisas, esperamos que en los próximos años se de una nueva revolución en el tratamiento y seguimiento de los pacientes con enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. El tratamiento personalizado será el objetivo de esta revolución.
Dr. Iñaki Salvador Corres
Especialista en Inmunología